Virusinducerad respiratorisk insufficiens

Virusinducerad respiratorisk insufficiens

Bakgrund om sjukdomen: Patienter som infekterats med virus kan utveckla en rad olika symtom, men lungengagemang är mycket vanligt. Vid vissa virussjukdomar, som covid‑19, är det den främsta dödsorsaken. Patienten kan utveckla respiratorisk insufficiens när hen inte kan tillföra tillräckligt med syre till kroppen. Dessa patienter behöver ofta kompletterande syrgas för att bibehålla tillräckliga nivåer. När den respiratoriska insufficiensen fortsätter kan den orsaka svår lunginflammation. Den kan också utvecklas till akut svår andningsinsufficiens (ARDS), ett mycket allvarligt tillstånd där patienterna ofta behöver mekanisk ventilation för att andas tillräckligt.

Virusinfektioner eller sekundära bakterieinfektioner kan också leda till att immunsystemet blir alltför aktivt och producerar alltför stora mängder inflammationsframkallande molekyler (så kallad cytokinstorm, systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom eller SIRS) som kan orsaka skador på livsviktiga organsystem som lungorna, njurarna och hjärtat.

covid-19-synact

Infektioner med covid‑19-viruset kan orsaka betydande andningsproblem. För att förebygga de inflammationsrelaterade skador som covid-infektionen kan orsaka är det viktigt att lösa den överdrivna inflammationen utan att immunsystemets förmåga att bekämpa virusinfektionen hämmas. Behandlingsmålet skulle vara att stoppa den överdrivna inflammationen och förebygga svår sjukdom som snabbt kan ta tillgängliga sjukhusresurser i anspråk.

Utveckling av respiratorisk distress vid covid‑19: AP1189 har testats i djurmodeller med SIRS och visat sig selektivt minska inflammation och stimulera makrofager för att rensa upp den inflammerade vävnaden. För att på ett effektivt sätt undersöka potentialen hos AP1189 för covid-infekterade patienter har vi bildat samarbetet RESOVIR (Resolution Therapy for Viral Inflammation Research). RESOVIR är ett vetenskapligt och kliniskt samarbete mellan Mauro Teixeira, läkare och med.dr, Universidade Federal de Minas, Belo Horizonte i Brasilien, Mauro Perretti, med.dr, William Heavy Research Institute, Barts och London School of Medicine, Queen Mary University, London i Storbritannien och SynAct Pharma AB. Syftet med RESOVIR-samarbetet är att undersöka nyttan med resolution therapy för att lösa cytokinstormsorsakad inflammation kopplad till svårare virusinfektioner.

Klinisk utveckling av AP1189 vid respiratorisk insufficiens orsakad av covid‑19

I RESOVIR-samarbetet har vi utformat och genomfört en klinisk fas 2a-prövning med 60 patienter i Brasilien.  Patienterna som rekryterades till studien behövde kompletterande syrgas (dvs. patienter med respiratorisk insufficiens).  Dessa patienter var inlagda på sjukhus och samtliga fick steroider (dexametason) i en genomsnittlig dos på 6 mg/dag.  Efter en initial öppen säkerhetsdel med 6 patienter inleddes den blindade placebokontrollerade delen av prövningen. Ytterligare 36 patienter fick 100 mg AP1189 och 18 patienter fick placebo. Både AP1189 och placebo gavs oralt en gång dagligen i två veckor.

Resultat

Prövningen slutfördes i juni 2021 och huvuddata har släppts. Patienterna som behandlades med 100 mg AP1189 oralt en gång dagligen i två veckor uppnådde respiratorisk återhämtning (dvs. behövde inte längre syrgasbehandling) i genomsnitt 3,5 dagar (35 %) snabbare än patienterna som behandlades med placebo (6,4 dagar respektive 9,9 dagar i genomsnitt). Samtliga patienter som behandlades med AP1189 (inklusive de första 6 patienterna i den öppna säkerhetsdelen) återhämtade sig i genomsnitt 4,0 dagar (40 %) snabbare än patienterna som behandlades med placebo (5,9 dagar respektive 9,9 dagar i genomsnitt).

Patienterna som lottats till att få AP1189 skrevs i genomsnitt ut från sjukhuset 2,8 dagar tidigare än patienterna som behandlades med placebo. När de 6 patienterna från den öppna delen läggs till denna utvärdering var den genomsnittliga tiden till utskrivning från sjukhuset 3,3 dagar kortare för patienterna som fick AP1189.

Dag 4 hade 50 % av samtliga patienter som behandlades med AP1189 uppnått respiratorisk återhämtning (jämfört med 34 % i placebogruppen) och 41 % skrivits ut från sjukhuset (jämfört med 0 % i placebogruppen).

synact-graph-3

Patienterna som behandlades med AP1189 hade också en lägre sannolikhet att behöva mekanisk ventilation och utveckla akut njurskada.

 

Viktigt är att AP1189 tolererades väl. Inga behandlingsbegränsande biverkningar, inga utsättningar och inga allvarliga biverkningar förekom i AP1189-gruppen.   Rapporterade biverkningar var numerärt fler i AP1189-gruppen och de flesta var milda och självbegränsande och ansågs vara kopplade till den aktuella administreringen med oral suspension som kan orsaka illamående och obehag från mag‑tarmkanalen.  Data från denna explorativa kliniska pilotprövning ger stöd för att AP1189 kan hjälpa patienter med covid‑19-infektion att återhämta sig från nedsatt lungfunktion, skrivas ut från sjukhuset snabbare och förebygga negativa följder som behov av mekanisk ventilation eller utveckling av akut njurskada.

Nästa steg för AP1189 vid respiratorisk insufficiens orsakad av covid‑19

Vi utforskar en möjlig väg till akut godkännande (emergency use authorization, EUA) med ANVISA, den brasilianska hälsomyndigheten.  Vi tror att ytterligare en bekräftande prövning skulle behövas för detta.  Samtidigt accelererar SynAct också utvecklingen av AP1189 som oral tablett för att kunna använda tablettformen i den bekräftande prövningen.  Om vi kan hitta en framkomlig väg till EUA i Brasilien, utforma en genomförbar bekräftande studie och tablettformuleringen är redo, förväntar vi oss att kunna inleda den nya prövningen under första halvåret 2022.

Med tanke på att den överdrivna inflammation som ses vid covid‑19-infektioner är en vanlig följd av allvarliga virus- och bakterieinfektioner, kommer SynAct också att undersöka andra infektionssituationer som kännetecknas av respiratorisk insufficiens, som influensa eller RS‑virus, där AP1189 kan ha nytta.