Reumatoid artrit

Bakgrund om sjukdomen

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som vanligtvis drabbar mer än bara lederna. RA är en autoimmun sjukdom, dvs. en sjukdom som beror på oönskad aktivitet i immunsystemet, där immunsystemet av misstag angriper kroppens egna vävnader. RA påverkar ledernas inre beklädnad, vilket orsakar smärtsamma svullnader som så småningom kan resultera i benerosion och deformitet i lederna. RA kopplas ofta till symtom från andra organ som huden, ögonen, lungorna, hjärtat och blodkärlen. Nya typer av läkemedel har visserligen förbättrat behandlingsalternativen, men det finns fortfarande betydande behov som inte tillgodosetts. För de flesta patienter fortsätter RA att progrediera och skadan ackumuleras. Patienterna går i cykler igenom behandlingar och läkemedelsgrupper och måste hantera perioder av akut sjukdomsaktivitet som kallas skov. Dessa skov kan inträffa flera gånger per år och kan leda till att patienten får justera sin dos av det läkemedel hen för närvarande använder eller byta till en ny behandling, i ett försök att behålla kontrollen över sjukdomen.

Klinisk utveckling av AP1189 vid reumatoid artrit

AP1189 utvärderas för närvarande i en ”proof of concept”-prövning (fas 2a) på nydiagnostiserade patienter med svår aktiv sjukdom, som tilläggsbehandling till metotrexat (MTX) hos tidigare metotrexatnaiva patienter. MTX är ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD) som vanligtvis används som första linjens behandling. MTX fungerar ofta bra hos de flesta patienter, men det kan ta upp till 6–8 veckor för läkemedlet att få effekt, och upp till 40 % av patienterna uppnår inte ett fullständigt svar på MTX-behandling och behöver öka dosen eller lägga till ytterligare läkemedel som biologiska läkemedel som kan framkalla en högre grad av immunsuppression.

Fas 2a-prövningen som kallas BEGIN utvärderar två olika doser av AP1189, 50 mg och 100 mg, jämfört med placebo som tilläggsbehandling till MTX-behandling. Alla patienter sätts in på MTX och samma dag lottas de till att få antingen 50 mg eller 100 mg AP1189 eller placebo som ges oralt en gång dagligen i fyra veckor. Studien är utformad i två delar med en interimutvärdering av säkerheten utförd av prövningens utsedda granskningsgrupp (Data Safety and Monitoring Board, DSMB) för att utvärdera initial säkerhet och effekt hos de första 26 patienterna (del 1), följt av en fortsättning av studien för endera eller båda AP1189-grupperna, beroende på DSMB:s rekommendation.

DSMB genomförde den planerade interimutvärderingen av säkerheten i november 2020 och meddelade SynAct att båda doserna ansågs säkra och vältolererade. DSMB rekommenderade att bägge skulle fortsätta att användas i del 2 av studien. DSMB uppgav att det inte fanns några säkerhetsproblem i del 1 av studien och att inga allvarliga biverkningar rapporterats. Den totala frekvensen av biverkningar var jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna. Numerärt var frekvensen högre för 100 mg-gruppen. Den vanligaste biverkningen som sågs i alla grupper var illamående, men detta ledde inte till att några patienter avbröt behandlingen eller hoppade av prövningen.

DSMB utvärderade också initiala huvudeffektdata från de 26 patienterna i del 1 av studien. De fann att patienter som behandlades med AP1189 hade en högre numerär sannolikhet att svara jämfört med placebo, med svarsfrekvenser på 67 % för 50 mg AP1189 och 75 % för 100 mg AP1189 jämfört med 44 % för placebo. Ett svar definierades som att patienten gick från svår sjukdomsaktivitet till åtminstone måttlig sjukdomsaktivitet efter fyra veckors behandling.

synact-graph-7

Baserat på dessa initiala lovande data tillkännagav SynAct en utvidgning av prövningen i maj 2021, vilket ökade prövningens totala omfattning med upp till 20 patienter. Detta för att öka sannolikheten för att denna ”proof of concept”-prövning ska påvisa statistisk signifikans. Rekryteringen till prövningen är klar och SynAct räknar med att slutföra prövningen under fjärde kvartalet i år och att presentera huvudresultaten i slutet av november 2021.

Potentiell nytta av AP1189 vid RA – Den framväxande kliniska profilen hos AP1189 kan potentiellt stödja flera användningsområden vid behandling av RA:

Den framväxande kliniska profilen som hittills har setts i klinisk utvärdering av ett oralt medel med snabbt insättande effekt, en god svarsfrekvens och inga behandlingsbegränsande biverkningar skulle kunna tillgodose många behov som ännu inte tillgodosetts vid RA och andra inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar.

Följaktligen bör ytterligare utveckling av substansen i fas 2b undersöka effekt och säkerhet för AP1189 hos patienter som inte har fått ett fullständigt svar på metotrexat- eller DMARD-behandlingar (DMARD-incomplete response, DMARD‑IR).

Ett vältolererat oralt medel som AP1189 som har både antiinflammatoriska och upplösningsfrämjande effekter kan potentiellt fördröja behovet av biologiska läkemedel eller andra behandlingar som kan framkalla immunsuppression.

Dessutom har AP1189 potential att användas som behandling hos patienter som upplever svår akut sjukdomsaktivitet (sjukdomsskov) flera gånger per år och som antingen inte svarar fullt ut på kortikosteroider eller inte tål dem.